Глутаматна модель психозу

Глутаматний рецептор у пацієнтів з шизофренією

За словами професорки Могаддам, лікування шизофренії заходить у глухий кут, оскільки все ще існує обмежене розуміння основної патології. Використання моделей тварин є одним із способів допомогти цьому розумінню та перевірити конкретні механістичні гіпотези. Такі моделі можна використовувати для побудови картини спочатку етіології, потім патофізіології, потім специфічних симптомів. Однак моделювання шизофренії у тварин ускладнюється, оскільки тимчасову динаміку стану важко повторити.¹

Кортикальна обробка у пацієнтів з шизофренією пов'язана з дисфункцією трансмісії на основі глутамату

Кортикальна обробка, в якій домінує нейротрансмісія під керівництвом глутамату, є дисфункціональною у пацієнтів з шизофренією.^2,3 Глутамат-синапс має велику кількість лікарських мішеней⁴ та електрофізіологічні дослідження в префронтальній корі щурів після введення фенциклідину (ПЦП), кетаміну або МК801 виявили, що вони призводять до глибокого збудження.^5,6 Це допомогло лабораторії професорки Могаддам ідентифікувати метаботропний рецептор Glu2/3 (mGlu2/3) як мішень⁶ і призвело до клінічних випробувань mGlu2/3 рецептори, що активують лікарські засоби. Результати показали, що 4-тижневе лікування призвело до зниження загальної кількості балів PANSS на 32%. Це було схоже на зниження на 40% з оланзапіном, але агоніст mGlu2/3 не був пов'язаний з екстрапірамідними симптомами, збільшенням ваги або підвищенням пролактину.⁷ Проте, хоча загальні великі дослідження фази III не відтворювали попередніх результатів, значні поліпшення були показані у пацієнтів з раннім захворюванням,⁸ тобто, за словами професорки Могаддам, це може бути найкращим часом для втручання таким препаратом.

Генетичні фактори шизофренії

Дослідження також вказують на роль іонотропних підтипів N-метил-D-аспартат-глутамату (NMDA).^3,9 Великомасштабні геномні дослідження показують конвергенцію як поширених, так і рідкісних варіантних асоціацій, пов'язаних з жменькою генів у пацієнтів з шизофренією.^10,11Наприклад, ген GRIN2A, який кодує субодиницю рецепторів NMDA під назвою GluN2A, був ідентифікований як такий, що відіграє роль у помірному та значному ризику захворювання, залежно від варіанту.^10,12Хоча при народженні майже немає експресії GluN2A, вона розвивається протягом перших кількох років життя до рівня дорослих.¹³ Професорка Могаддам запідозрила, таким чином, що симптоми шизофренії, пов'язані з втратою функції GRIN2A, не будуть розвиватися у дитячому/підлітковому віці, допоки не досягнеться рівень дорослих. Вона представила роботи, проведені в її лабораторії, які показали, що у щурів рівні GluN2A залишалися стабільними протягом підліткового періоду розвитку (з 21 дня) в медіальній префронтальній корі, гіпокампі, спинному смугастому тілі та ядрі аккумбенс (Kielhold et al, неопублікований).

Геномні дослідження показали ряд генів, пов'язаних з шизофренією

Моделювання дефіциту шизофренії у тварин

Також показано при шизофренії виникнення дофамінергічних аномалій в підлітковому віці, що корелює з позитивними симптомами і ранніми психозами.^14,15 Нейрони дофаміну розташовані в субстанції нігра (SN) і вентральній тегментальній області (VTA). Робота колег професорки Могаддам виявила, що на відміну від регіонів, розглянутих вище, спостерігалося значне зниження розвитку GluN2A в цих районах у щурів (Kielhold et al, неопублікований). Це може пояснити, зауважила вона, чому позитивні симптоми шизофренії, пов'язані з дофаміном, не з'являються до пізнього підліткового віку. Це було відтворено на моделі з щуром з нокаутом GRIN2A (KO), де в ранньому підлітковому віці націлювання на нейрони дофаміну у областях мозку VTA та SN за допомогою вірусів, спричинених трифосфатами, призвело до зниження експресії та втрати функції GluN2A. У цій моделі не було виявлено грубих поведінкових відмінностей у базовій поведінці, і просте, пов'язане з винагородою навчання, не постраждало (Kielhold et al, неопублікований); однак було показано іншу поведінку, яка може представляти аномалії перцептивної організації.

Позитивні симптоми шизофренії, пов'язані з дофаміном, зазвичай з'являються в пізньому підлітковому віці¹

У завданні прогресивного співвідношення тварина повинна відповісти на подразник дією, але кількість разів, необхідних для відповіді перед отриманням винагороди, поступово збільшується. Під час цього завдання щури дикого типу (WT) демонструють паузу після підкріплення, де вони зупиняються на більш тривалі періоди часу, перш ніж отримати свою винагороду, оскільки вимога щодо співвідношення зростає. Це напевне період, коли тварина оцінює, чи варті зусилля винагороди. Щури КО мають значне скорочення паузи, яку професорка Могаддам припускає як таку, що з’являється  через порушення перцептивної організації (Kielhold et al, неопублікований). За її словами, це може бути пов'язано з меншим впливом контексту, проблемами в оптимізації розподілу зусиль та/або зменшенням здатності до поведінки, на яку впливає негативний зворотний зв'язок.

У павловському завданні тон голосу був пов'язаний з нагородою, а світло з шоком. Як тільки щур дізнався про це, його дії у непередбачуваних ситуаціях змінювалися. У щурів групи WT, коли стимул починається як аверсивний і переходить на винагороду, вони поступово шукають винагороду краще, але з ваганнями в порівнянні з тим, коли початковий стимул винагороджує. У щурів групи КО, хоча вони вчаться уникати аверсивного подразника, як тільки він переходить на винагороду, вони швидко вчаться реагувати на нього, без вагань, що спостерігаються у щурів WT (Kielhold et al, неопублікований). Це було трактовано професоркою Могаддам як порушення здатності використовувати зворотний зв'язок або психічне уявлення для керування поведінкою або з неправильним висновком і накопиченням доказів. Це може відображати такі ж результати у пацієнтів з шизофренією.¹⁶

В даний час досліджуються позитивні аллостеричні модулятори NMDA-рецепторів, що містять GluN2A.¹⁷ Якщо ці типи ліків виявляться безпечними для використання людиною, професорка Могаддам запропонувала, що вони можуть бути використані в моделях тварин для виявлення та скринінгу лікування позитивних симптомів.